La Radioterapia y el COVID-19: Hipofraccionamiento

Aunque se sepa creo que es importante recordar que, si bien a día de hoy el COVID-19 supone la mayor parte de la actividad de los hospitales, siguen existiendo otras enfermedades como el cáncer y  son muchos pacientes precisan tratamientos hospitalarios. Pacientes más frágiles, pacientes de riesgo, que necesitan seguir yendo a los hospitales llenos de COVID-19 y a los que debemos dar el mejor tratamiento, con la mayor seguridad que sea posible.

Para poder hacer frente a este maldito virus los hospitales han tenido que adaptarse con múltiples medidas, entre otras, muchos han creado Unidades COVID donde se han reclutado profesionales de distintos servicios/especialidades que se han quedado con el personal mínimo necesario para poder seguir garantizando el mejor tratamiento de sus pacientes. En estos servicios, como el de Oncología Radioterápica, se han adaptado a esta nueva situación en un tiempo récord, con medidas como las que os dije en mi anterior entrada. Una de ellas es que para minimizar el riesgo de transmisión y contagio durante la radioterapia hay que reducir la "exposición", las visitas a esos hospitales con tanto COVID, y eso se consigue reduciendo el número de consultas así como acortando y optimizando los tratamientos al máximo.

En la radioterapia convencional los tratamientos suelen ser diarios, de lunes a viernes, durante varias semanas (a veces más de 7 semanas) y eso a día de hoy supone muchas idas y venidas del hospital, mucho riesgo para nuestros pacientes. Por todo esto los tratamientos hipofraccionados (más dosis por sesión en menos sesiones, y a veces no todos los días de la semana sino en días alternos o incluso semanalmente) que ya están demostrando ser equivalentes a los convencionales (menos dosis por sesión en más sesiones), se están convirtiendo en el estándar de muchos servicios (todavía hay quien se resiste a su implantación por el miedo al cambio pero cada vez menos).

Se están publicando guías, artículos... con recopilaciones de los esquemas de hipofraccionamiento más utilizados por localizaciones (mama, pulmón, próstata...) y de nuevo he de remitiros al blog de Ángel donde está recogiendo los más importantes, en su entrada: Radioterapia en tiempos de coronavirus (II): Guías clínicas por patologías (mama, próstata, paliativos, recto 04/04/2020) recoge las guías publicadas en esas localizaciones.

Además, después de que el 11 de Marzo de 2020 la OMS declarara el brote de coronavirus pandemia global, durante el fin de semana del 13 al 15 de Marzo se realizó una discusión en Twitter como parte del "Radiation Oncology Journal Club" (#RadOnc,#jc) sobre las medidas a tomar para dar la prestación más eficaz en tiempos de pandemia. Participaron 121 miembros de 17 países de los 6 continentes y, cuando se habló sobre cómo minimizar el riesgo de transmisión y contagio durante la radioterapia, se abordó el tema del hipofraccionamiento del que surgió una tabla colaborativa con distintos esquemas, con sus referencias que comparto por aquí por su gran utilidad:

COVID-19 RT emergent management - RadOnc Tables Estes

Y, si tenéis Twitter, os recomiendo seguir la cuenta que han creado @RadoncTables para enteraros de sus actualizaciones.

Por último, mencionar todos los esquemas supondría una entrada kilométrica sin ningún sentido, cada uno lleva unas patologías y se pueden consultar en sitios como la tabla que os he mencionado donde, además, os ponen muchas referencias, si bien pondré los recomendados en la radioterapia paliativa ya que esa la llevamos todos (unos más que otros pero todos vemos casos) y, aunque siempre se tiende a usar esquemas cortos, hay varias opciones de las cuales actualmente se recomiendan las que suponen menos días de tratamiento:

- Metástasis cerebrales (cuando está indicada la radioterapia holocraneal): 5 fracciones diarias de 4 Gy o tratamiento con corticoides si tienen un ECOG o IK bajo

- Compresión medular: 1 fracción única de 8 Gy*

- Sangrado tumoral: 3.7 Gy /fracción, 2 fracciones al día separadas > 6 horas en dos días consecutivos,  5 fracciones diarias de 4 Gy (evitar las dos fracciones diarias en los pacientes COVID+) ó 1 fracción de 8 Gy*

- Síndrome de la vena cava / compresión de la vía aérea: 2 fracciones semanales de 8.5 Gy ó 5 fracciones diarias de 4 Gy (cuidado en los pacientes COVID+)

- Metástasis óseas: 1 fracción de 8 Gy*

*Las fracciones de 8 Gy se pueden repetir posteriormente con seguridad

Yerramilli D, et al. Palliative Radiotherapy for Oncologic Emergencies in the setting of COVID-19: Approaches to Balancing Risks and Benefits. Advances in Radiation Oncology. April 1, 2020

Barry A, et al. Comments on the publication by Yerramilli et al.

Foto de mi pueblo, ¡ojalá pueda volver pronto!
Cartel hecho por mi amiga Vane :)

*** Había dado por terminada la entrada pero he creído oportuno añadir que el hipofraccionamiento está siendo importante ahora para evitar las visitas al hospital pero seguirá siendo muy importante una vez pase la pandemia, cuando lleguen todos los pacientes que no llegan ahora ya sea porque se ha retrasado el tratamiento, o no han consultado y no se han diagnosticado todavía, o se han retrasado las pruebas... El caso es que seguro que llegan más y si queremos darles el mejor tratamiento y evitar largas listas de espera la solución seguirá siendo el hipofraccionamiento. 

El fraccionamiento en radioterapia

Cuando veo a un paciente por primera vez en consulta y le explico qué es esto de la radioterapia, una de las dudas que tienen con frecuencia es el tiempo que tendrán que venir. Muchos han visto a su oncólogo y, cuando se trata de tratamientos de quimio-radio concomitantes se encuentran con que al hospital de día (donde les suelen poner la quimioterapia) sólo tienen que ir una vez a la semana y se preguntan si será igual con la radioterapia. 

Pues bien, normalmente, cuando se trata de un fraccionamiento (dosis por sesión de radioterapia) estándar o convencional, lo mínimo que dura el tratamiento no paliativo suele ser unas 5 semanas (25 sesiones diarias de lunes a viernes). Buscando una menor duración de la radioterapia cada vez se está usando más el hipofraccionamiento (menos días que tenga que venir el paciente al servicio de radioterapia a tratarse)

Para entender un poco mejor el fundamento del fraccionamiento en radioterapia he de hablaros de una parte de la radiobiología que intentaré poneros de la forma más comprensible que me sea posible, si bien entiendo que puede resultar muy pesado. Además, aprovecho para recomendaros un blog de física médica que he descubierto hace poco que está francamente bien, se trata de: Desayuno con fotones.

El modelo radiobiológico clásico considera diversos factores de respuesta a la irradiación, que se desencadenan tras el daño al DNA y que se han conocido como las 4 R de la radiobiología (Reparación, Redistribución, Reoxigenación y Repoblación). En este modelo (el modelo lineal cuadrático) la irradiación, bien sea por acción directa o indirecta por radicales libres, causa daños en el ADN que pueden llevar a una aberración cromosómica que produzca finamente la muerte celular. La relación entre ambos componentes de la muerte celular (el directo y el indirecto) se establece con el cociente alfa-beta (α/β). El componente α de esta relación corresponde a la muerte celular directa, es decir el daño provocado a la célula de una vez y que no es posible reparar. El componente β corresponde a la muerte celular indirecta, es decir la célula muere debido a las continuas acumulaciones de daños sub-letales que ya no es posible de reparar. Esto ocurre porque a medida que aumenta la dosis, los mecanismos de reparación se van saturando, entonces la célula se hace incapaz de arreglar las aberraciones.

Teniendo claro estos dos componentes, podemos decir que el cociente alfa-beta corresponde a la dosis donde el efecto (o muerte celular) está dado por ambos mecanismos en la misma proporción, sin que predomine un efecto sobre otro.

Para compararlos y entender como varía cada uno en función de la dosis (D), veamos la siguiente igualdad:

Siendo D la dosis, α el componente que varía de manera lineal con la dosis y β el componente cuadrático, entonces observaremos que si duplicamos una dosis, el efecto lineal se duplica, mientras que el efecto cuadrático aumenta cuatro veces más.

Cocientes α/β altos (muy sensibles a la radiación, con dosis bajas conseguiremos ya la muerte celular por acción directa, son responsables de los efectos secundarios agudos) :

• Tejidos con alta tasa de recambio celular y baja capacidad de reparación celular.
• Domina a bajas dosis.
• A dosis más altas, toma relevancia la muerte celular por acumulación de daño subletal.
• Característico de Tumores y reacciones agudas.
• Al hablar de relaciones α/β altas, hablamos de aproximadamente 10 Gy.
• La mayoría de los tumores tienen relaciones α/β altas. (Algunas excepciones serían los melanomas, los liposarcomas y el cáncer de próstata)

Cocientes α/β bajos (más resistentes a la radiación, necesitaremos dosis más altas para conseguir la muerte celular por acumulación de daños subletales, son responsables de los efectos secundarios tardíos):

• Tejidos con baja tasa de división celular y mejor capacidad de reparación de daño sub-letal.
• Tiene importancia a dosis altas.
• Característico de reacciones tardías.
• Al hablar de relaciones α/β bajas, hablamos de aproximadamente 3 Gy.

Aquí os dejo una tabla con el listado de α/β de algunos tejidos y tumores:

De tal manera que dicho ésto, las 4 R que se desencadenan con la irradiación:

1. Reparación: El tejido irradiado inicia una rápida reparación de las lesiones subletales, que puede llegar a ser completa entre cada fracción de tratamiento. Este fenómeno aparece en los tejidos tumorales y en los sanos incluidos en el campo de radiación. Lo que pasa es que los tejidos sanos están mejor oxigenados que los tumorales por lo que repararán mejor éstos y, por tanto, produciremos menos efectos tóxicos sobre el tejido sano que sobre el tumor.

2. Redistribución: Las células dentro del ciclo celular al ser destruidas preferentemente por la radiación aquellas en fases sensibles (G2 y M), quedando en el tejido las más resistentes.

3. Reoxigenación: Al destruirse las células más cercanas a un capilar, es decir, las bien oxigenadas, se produce una reoxigenación de las células hipóxicas que se encontraban lejos del capilar, lo que aumenta su radiosensibilidad ante la siguiente fracción de irradiación. Esto no sucede en el tejido normal, bien oxigenado, y en ello se basa el fraccionamiento en radioterapia (conseguir que entre una fracción y la siguiente las células tumorales se hagan más sensibles a la radiación).

4. Repoblación: Finalmente se puede iniciar la repoblación del tejido irradiado por tejido sano (deseable para reparación de las lesiones agudas y tener menos efectos secundarios). Sin embargo la repoblación del tejido tumoral entre las fracciones de irradiación es perjudicial, ya que en la fracción siguiente, siempre nos enfrentaremos a un mayor número de células de las que sobrevivieron a la fracción previa. En resumidas cuentas, como es lógico, la repoblación es buena a nivel del tejido sano pero mala en el tumoral.

Sabiendo todo ésto, para optimizar un tratamiento radioterápico, (consiguiendo una mayor muerte  de células tumorales con una adecuada reparación del tejido sano circundante y, por tanto, los menores efectos secundarios que sean posibles) podemos modificar 3 cosas:

• La dosis total de radiación.
• El intervalo de tiempo entre fracciones (el tiempo mínimo para que el tejido sano se recupere)
• La dosis por fracción.

Esto lo conseguiremos con los distintos fraccionamientos que empleamos en la clínica:

Fraccionamientos utilizados en la clínica:

Fraccionamiento convencional o estándar: 180-200 cGy/día en una única fracción, 5 días/semana, es el que consigue un mejor índice terapéutico en la mayoría de los tumores. Dosis totales de 50 a 70 Gy en 5 a 8 semanas.

Hiperfraccionamiento: Dos fracciones al día de 115-120 cGy, 5 días /semana. Cada fracción debe estar separada de la anterior un mínimo de 6 horas. Las dosis totales pueden alcanzar los 80 Gy, mayores que las que se alcanzan con tratamientos convencionales. La finalidad de este fraccionamiento es disminuir los efectos tóxicos tardíos, aumentando la eficacia sobre el tumor y manteniendo en niveles similares la toxicidad aguda de los tejidos normales incluidos dentro del volumen irradiado. Cuando la dosis aumenta por encima de 70 Gy aparece una toxicidad aguda mayor, pero controlable y aceptable. Un aumento en el número de fracciones disminuye la posibilidad de reparar en las células tumorales el daño subletal. Suele aplicarse en los tumores de cabeza y cuello (si existe disponibilidad de máquina de tratamiento para tratar dos veces al día al mismo paciente y, sobre todo, en el caso de las reirradiaciones).

Fraccionamiento acelerado: Se diferencia del anterior en que las dosis por fracción son convencionales, pero se administran dos fracciones diarias para alcanzar la misma dosis total (60 Gy) en la mitad de tiempo. La dosis de 150-200 cGy x 2 veces/día, 5 días/semana, acorta el tiempo de tratamiento y nos permite aumentar la eficacia en tumores rápidamente proliferativos. Los efectos secundarios agudos y tardíos serán mayores. No se usa demasiado, al menos por lo que sé desde mi propia experiencia.

Hipofraccionamiento: 250, 300, 400, 500 cGy/día.... Donde más frecuentemente se utiliza es en tratamientos paliativos en los que, debido a la corta supervivencia esperada, o a la urgencia del caso, se necesita conseguir una destrucción tumoral muy rápida, sin importar tanto los efectos secundaros tardíos, que aparecen en mayor medida con este tipo de fraccionamiento. (ej: 10 a 12 fracciones de 300 cGy; 5 fracciones de 400 cGy; 300 cGy tres veces a la semana; 800 cGy en una única sesión...) También se está empleando cada vez más en tratamientos no paliativos, distintos del melanoma, como es el caso de la mama, la próstata, recto... (ej: 16 fracciones de 266 cGy; 28 fracciones de 250 cGy; 22 fracciones de 300 cGy; 5 fracciones de 500 cGy...)

Otras variedades: fraccionamiento acelerado modificado, split-course, fraccionamiento estándar con boost concomitante (que se usa gracias a las nuevas técnicas de tratamiento como la IMRT que permite tratar dos volúmenes con distinto fraccionamiento a la vez)... son menos comunes que las anteriores.

Para terminar os dejo un tema de los que cargan pilas para que, si habéis conseguido leer toda la entrada, os anime lo que queda de día.